时间: 2025-04-18 02:58:11 | 作者: 焊锡溶剂
针对新锐靶点的新药临床试验是临床肿瘤学进步的强大助力，在已逝去的2024年中，消化系统肿瘤领域进行了多项新药前沿探索，为未来消化系统肿瘤患者实现更佳的生存获益和生活品质奠定了基础。本文旨在归纳总结过去一年中消化肿瘤领域表现亮眼的新靶点和新药探索，以期为临床医生和相关研究者展示最新的前沿进展，带来更多的临床与科研启迪。
Claudin18.2（CLDN18.2）是过去两年间胃癌（GC）乃至消化系统肿瘤最为火爆的靶点，在本年度的国际和国内学术大会上，多项研究汇报了最新研究结果。
在2024年ASCO年会和ESMO年会上，CLDN18.2靶向治疗多点开花，口头报告、快速口头报告、临床科学研讨会和壁报展示环节均有登场。在ASCO口头报告专场，北京大学肿瘤医院齐长松教授团队针对CT041（CLDN18.2 CAR-T）的 I期研究CT041-CG400结果为，对于难治性CLDN18.2阳性消化系统肿瘤患者，CT041单药治疗的ORR和DCR分别为37.8%和75.5%，中位PFS和OS分别为4.4和8.4个月，且整体安全性可控¹。
在ASCO全体大会系列会议（ASCO Plenary Series）中，中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授汇报了CLDN18.2 ADC CMG901应用于晚期GC的研究结果，提示cORR为35%，确认疾病控制率（cDCR）为70%，中位缓解维持的时间（DOR）为7.9个月²。
在快速口头报告专场，四川大学华西医院毕锋团队的一项I期研究探索了CLDN18.2/CD3双特异性抗体IBI389应用于胃癌/胃食管交界处癌（GC/GEJC）的初步研究结果，提示患者ORR为30.8%，DCR为73.1%，中位PFS达3.5个月³。
在ESMO年会的口头报告专场，中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授汇报了评估CLDN18.2 ADC SHR-A1904应用于GC/GEJC二线或后线治疗的I期研究结果，提示所有剂量组中患者的ORR为27.6%，DCR为81.0%⁷。山东省肿瘤医院于金明院士团队的一项I期研究登上了ESMO的壁报展示舞台，该研究评估了CLDN18.2 ADC XNW27011在难治性晚期实体瘤中的应用，其GC/GEJC队列的多个方面数据显示，ORR可达63%，DCR可达100%⁸。
除GC/GEJC以外，胰腺癌中同样存在着高水平的CLDN18.2表达，因此也被视为是靶向CLDN18.2治疗的适宜人群。在ASCO临床研讨会专场，天津市肿瘤医院郝继辉教授团队的一项I期研究汇报了CLDN18.2/CD3双特异性抗体IBI389在难治性胰腺癌中的应用，结果提示，对于CLDN18.2 IHC 2/3+≥40%的患者，cORR为38.9%，DCR为66.7%⁹。
另外两项壁报研究显示，对于CLDN18.2表达≥60%的难治性胰腺癌患者，IBI343治疗后的ORR可达40%¹⁰；对于转移性胰腺癌，一线联合化疗的ORR分别为33.3%（300 mg/m²）和30.0%（600 mg/m²），DCR为100%，均未发现新的安全性信号¹¹。
作为肿瘤领域的经典靶点，HER2堪称历久弥新。在单克隆抗体已成为HER2扩增/阳性肿瘤标准治疗的今天，靶向HER2治疗亦迎来了新的发展，以德曲妥珠单抗和维迪西妥单抗为代表的抗体偶联药物（ADC）正成为消化系统肿瘤领域新的探索热点。
在2024年ESMO年会中，DESTINY-Gastric03（DG03）研究公布了最新数据，研究提示6.4 mg/kg德曲妥珠单抗联合化疗和帕博利珠单抗作为转移性HER2+胃食管腺癌（GEA）一线治疗的疗效可观，其中德曲妥珠单抗联合含氟化疗的确认客观缓解率（cORR）为78%，中位无进展生存期（PFS）为20个月，中位总生存期（OS）为23个月，但该剂量下的间质性肺病（ILD）等不良事件需谨慎应对。相比之下，5.4 mg/kg德曲妥珠单抗联合减量含氟化疗的cORR为59%，且安全性整体可控¹²。
在2024年ESMO Aisa大会上，北京大学肿瘤医院彭智教授汇报了DG06研究的最终分析，结果提示对于难治性GC/GEJC，6.4 mg/kg德曲妥珠单抗三线治疗的独立中心审查（ICR）cORR为28.8%，中位PFS为7.5个月，剔除因COVID-19死亡的病例后，中位OS为12.4个月，未发现新的安全性信号¹³。
除德曲妥珠单抗以外，维迪西妥单抗作为国产HER2 ADC同样在国际舞台上展现了自身风采。在2024年ASCO年会中，山东大学齐鲁医院刘联教授汇报了RCTS研究的结果。多个方面数据显示，维迪西妥单抗联合替雷利珠单抗和S-1作为GC/GEJC的一线.6%。治疗的安全性整体可控，未发现新的安全性信号¹⁴。
KRAS G12C靶向治疗是结直肠癌领域冉冉升起的新星，被认为是该领域下一个重磅突破的有力竞争者。
与此同时，二代KRAS G12C抑制剂也已崭露头角。在2024 ESMO年会上，一项I/II期研究评估了二代KRAS G12C抑制剂D3S-001在晚期实体瘤中的应用，并于迷你口头报告环节披露了最新结果。针对9例结直肠癌患者和4例胰腺癌患者的分析显示，两个队列的cORR分别为88.9%和75.0%，CRC组的6个月DOR率为85.7%，6个月PFS率为80.0%¹⁶。
值得注意的是，在该领域我国学者亦有建树。2024 ESMO年会上，一项中国主导的Ib/II期研究汇报了FAK抑制剂ifebemtinib联合国产KRAS G12C抑制剂garsorasib应用于晚期实体瘤的研究结果。多个方面数据显示，对于经治型结直肠癌患者，ORR为50%，DCR为85.7%，中位DOR为5.4个月，中位PFS为6.9个月，安全性整体可控，联合用药后未发现新的毒性¹⁷。
GPC3是肝细胞癌（HCC）领域的重要靶点，本年度多项评估GPC3 CAR-T的前沿研究披露了最新结果。
在2024 ASCO的快速口头报告环节，浙江大学医学院附属第一医院梁廷波教授团队汇报了TGFβR装甲型GPC3 CAR-T C-CAR031应用于晚期HCC患者后线治疗的I期研究结果。多个方面数据显示，患者的cORR为56.5%，DCR为91.3%，中位DOR可达7.36个月¹⁸。
此外，NATURE杂志刊发了一项探索IL15装甲型GPC3 CAR-T对比正常GPC3 CAR-T应用于晚期HCC的I期研究。结果显示，IL15与GPC3的共表达提高了患者的ORR（33.3% vs. 0），且治疗的安全性可控，CAR-T相关毒性能够获得迅速应对¹⁹。
双特异性靶向治疗在本年度也有令人振奋的成果发表，BL-B01D1是一种靶向EGFR和HER3的新型双特异性ADC，2024年度ESMO年会中，北京大学肿瘤医院沈琳教授团队的两项研究披露了BL-B01D1在胆道系统肿瘤（BTC）和食管鳞癌（ESCC）中的应用。
c-Met蛋白被证实在GEA等瘤种中存在过表达，且与肿瘤的发生发展、增殖侵袭及多种治疗策略的耐药相关。telisotuzumab adizutecan（ABBV-400）是一种靶向c-Met的ADC，由靶向c-Met的特异性抗体telisotuzumab与新型拓扑异构酶1抑制剂有效载荷偶联而成。在2024年ESMO年会中，一项壁报研究披露了该药物在晚期GEA二线或后线治疗中的应用。多个方面数据显示，ORR为28.6%，1例患者实现完全缓解（CR），中位DOR为4.24个月，中位PFS为4.0个月。治疗安全性整体可控，不良事件谱与telisotuzumab表现一致²²。
CCR8是一种高表达于肿瘤浸润的调节性T细胞（Treg）的趋化因子受体，通过与CCL1等配体的相互作用参与了多种肿瘤的发展进程并介导了肿瘤的免疫杀伤作用。研究显示，阻断CCL1-CCR8轴能改善抑制性免疫微环境并增强抗肿瘤免疫，因此靶向CCR8治疗正成为探索热点。
在2024年ASCO年会的口头汇报专场，北京大学肿瘤医院沈琳教授汇报了CCR8单抗LM-108联合免疫治疗在晚期GC患者中的应用探索。多个方面数据显示，所有患者的ORR为36.1%，DCR为72.2%，1例患者实现CR，中位无进展生存期（PFS）为6.5个月。对于11例接受2线例CCR高表达患者，ORR为87.5%，DCR为100%²³。
B7蛋白家族是一种免疫球蛋白超家族，与肿瘤进展关联密切，在肿瘤免疫、自身免疫病和的临床治疗中发挥着及其重要的作用。B7同源物3（B7-H3）是B7蛋白家族的一部分，高表达于多种实体瘤，但在正常组织中几乎不表达，是极富前景的肿瘤治疗新锐靶点。
在2024年ASCO年会的免疫治疗口头报告专场，北京大学肿瘤医院沈琳教授汇报了靶向B7H3的ADC MHB088C应用于小细胞肺癌（SCLC）和ESCC等实体瘤的探索结果。多个方面数据显示，所有患者的ORR为33.7%，DCR为83.7%，且安全性整体良好²⁴。
甲基硫代腺苷磷酸化酶（MTAP）缺失发生在约 10-15% 的实体瘤中，PRMT5是一种II型精氨酸甲基转移酶，可选择性诱导MTAP 缺失肿瘤的合成致死作用，同时避免杀伤正常细胞，是一种极具临床潜力的表观遗传靶点。在2024年ESMO年会的口头汇报专场，一项研究探索了口服PRMT5抑制剂AMG 193在胰腺癌和BTC等实体瘤后线治疗中的应用。
多个方面数据显示，5/23的胰腺癌患者实现部分缓解（PR），2/19的BTC患者实现PR，DCR分别为39.1%和52.6%²⁵。
GUCY2C是受体鸟苷酸环化酶家族中的一员，其稳定表达于结直肠癌（＞80%），是转移性结直肠癌的特异性分子标志物。IM96是针对GUCY2C的CAR-T，在2024年ASCO的快速口头汇报专场，北京大学肿瘤医院齐长松教授报告了该药物在难治性结直肠癌中的应用探索。多个方面数据显示，对于19例疗效可评估的患者，ORR为26.3%，DCR为73.7%，中位PFS为3个月，其中GUCY2C表达水平≥20%的患者ORR为50%，相较于历史数据存在极大提升²⁶。
SEZ6是一种高度特异性表达于SCLC和神经内分泌肿瘤（NENs）的跨膜蛋白，ABBV-706是一种靶向SEZ6的ADC，在SCLC和NENs等肿瘤的临床前模型中展示出了临床疗效。在2024年ASCO年会的口头报告专场，一项I期研究公布了ABBV-706应用于SCLC和NENs的探索结果。多个方面数据显示，对于既往经多线治疗的难治性NENs，ABBV-706单药治疗的ORR为28.0%，临床获益率（CBR）为92.0%，且安全性整体可控²⁷。
组织因子（TF）过表达于包括胰腺癌在内的多种实体瘤，与肿瘤血栓形成、转移和不良预后有关。MRG004A是一种新型抗TF单克隆ADC，一项I/II期研究探索了其在经治型转移性实体瘤中的应用，并在2024年ASCO年会的口头报告专场进行了汇报。数据显示，对于12例胰腺癌患者，ORR为33.3%，DCR为83.3%。对于5例TF表达≥50%且既往治疗线的胰腺癌患者，ORR可达80%，DCR为100%²⁸。
CEA是消化系统肿瘤常见的肿瘤标志物，CEA CAR-T在晚期胰腺癌、肺癌和结直肠癌中显示出了一定的治疗有效性。在2024年ASCO年会上，浙江大学医学院附属第一医院方维佳教授团队汇报了一项探索腹膜内（IP）或静脉输注（IV）CEA CAR-T治疗难治性实体瘤的I期研究的最新数据。研究共纳入40例患者，其中33例为结直肠癌，分析结果为，IP输注CEA CAR-T能够得到更高的有效率，ORR为25.0%，DCR为87.5%，中位PFS达3.30个月²⁹。
2024年，消化系统肿瘤领域的前沿探索取得了令人惊艳的成果，CLDN18.2和KRAS G12C等新锐靶点有望为胃癌和结直肠癌的临床诊疗带来新的突破，而对于HER2等经典靶点，ADC、CAR-T、双抗等创新型药物的出现也为相应瘤种的临床诊疗增添了一抹新的亮眼色彩。
多种多样的新锐靶点为消化系统肿瘤临床诊疗的未来突破奠定了基础，但同时必须要格外注意到，精准治疗离不开精准诊断，只有精确筛选患者群，针对这些新靶点的治疗方法才能恰如其分地发光发热。未来，如何标准化不同突变靶点的检验测试手段，并在临床中做好各治疗策略的“排兵布阵”，可能会成为新的研究热点。相信新的一年里，消化系统肿瘤领域将产生更多令人振奋的突破性进展，让更多患者看到治愈的可能！
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